Welt-Hepatitis-Tag 2017 steht unter dem Motto "Hepatitis eliminieren"

24.7.2017

Seit 2011 macht die Weltgesundheitsorganisation (WHO) jährlich am 28. Juli auf die Virushepatitis aufmerksam – so auch in diesem Jahr.
Anlässlich dieses Aktionstages, der unter dem Motto „Hepatitis eliminieren“ steht, haben wir Ihnen aus dem Sonderforschungsbereich 841 „Leberentzündung“ einen neuen Film über die fünf verschiedenen Hepatitisviren und deren Verbreitung als auch aktuelle Forschungsergebnisse rund um die Hepatitisviren B, C, D & E zusammengestellt. Die Hepatitis verursacht Leberzirrhose und Krebs, sie ist weltweit für zahlreiche Todesfälle verantwortlich. Aber die Wissenschaft macht große Fortschritte im Kampf gegen die Leberentzündung.

Besonderer Fokus unserer Forschungsaktivitäten ist die Interaktion der Krankheitserreger mit dem Immunsystem unter Berücksichtigung der speziellen immunregulatorischen Bedingungen in der Leber.

Sehen Sie hier den Film zum Welt-Hepatitis-Tag: Nie wieder Hepaptitis?

Nie wieder Hepatitis?Videoarchiv

online seit 17.07.2017

Hepatitis A

Hepatitis A wird vor allem durch unsauberes Trinkwasser oder kontaminierte Lebensmittel übertragen. Vor allem Touristen bringen sie aus fernen Ländern. Die Hepatitis A ist durch eine wirkungsvolle Impfung vermeidbar.

Hepatitis B

Etwa 325 Millionen Menschen sind weltweit chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Hepatitis B wird vor allem über Blut oder sexuelle Kontakte übertragen. Eine chronische HBV-Infektion wird durch die Stabilität der viralen Matrize, die cccDNA, und eine unzureichende Immunantwort aufrechterhalten. Um HBV eliminieren zu können, bedarf es daher Strategien, die die cccDNA destabilisieren und unschädlich machen sowie die körpereigene Immunantwort verstärken.

Prof. Maura Dandri erklärt im Video die Zielsetzung des SFB 841 Teilprojekts A5 “Molekulare Mechanismen der Persistenz von Hepatitis-B-Viren in chronisch infizierten chimären Mäusen”:

A5 in 60 SekundenVideoarchiv

Die Arbeitsgruppe hat eine therapeutische Strategie entwickelt, die den Behandlungserfolg bei chronischen Hepatitis-B-Infektionen entscheidend verbessern könnte. In dem nachfolgenden Video erklärt Prof. Dandri, wo die Achillesferse des Hepatitis B-Virus liegt:

Die Achillesferse des Hepatitis B-VirusVideoarchiv

Weitere ausgewählte Forschungsergebnisse aus der Arbeitsgruppe zum Hepatitis B Virus finden Sie hier:

Chronisch mit dem Hepatitis-B Virus (HBV) infizierte Patienten weisen Änderungen im Fettstoffwechsel auf. Doch wie genau beeinflusst der Erreger die Aufgaben der Leberzelle? Nach neuesten Erkenntnissen hat bereits das Andocken des Virus an die Oberfläche der Wirtszelle weitreichende Konsequenzen: Die Viruspartikel blockieren einen Rezeptor (NTCP), der unter anderem auch für die Aufnahme von Gallensäuren ins Zellinnere verantwortlich ist. Wissenschaftler um Prof. Maura Dandri und Prof. Jörg Heeren konnten nun zeigen, dass die Zelle mit deutlichen Anpassungen auf diese Störung des Fettstoffwechsels reagiert. So wird nach einer HBV Infektion beispielsweise ein Enzym drastisch vermehrt, welches eine Schlüsselrolle in der zellinternen Gallensäureproduktion spielt. Für die Wissenschaftler führen diese Erkenntnisse zu neuen höchst interessanten Fragestellungen: Denn auch um Wirkstoffe bestimmter Medikamente aufzunehmen, benötigt die Leberzelle ihre NTCP Rezeptoren; bei HBV infizierten Patienten könnte die Wirksamkeit dieser Arzneien reduziert sein.

Oehler N, Volz T, Bhadra OD, Kah J, Allweiss L, Giersch K, Bierwolf J, Riecken K, Pollok JM, Lohse AW, Fehse B, Petersen J, Urban S, Lütgehetmann M, Heeren J, Dandri M

Binding of hepatitis B virus to its cellular receptor alters the expression profile of genes of the bile acid metabolism
Hepatology. 2014 Nov;60(5):1483-93. doi: 10.1002/hep.27159. Epub 2014 May 19.

Eine chronische Hepatitis-B Virusinfektion (HBV) kann als fortwährender Entzündungsprozess zu einer Leberzirrhose und zu Leberzellkrebs führen. Zur Therapie steht unter anderem pegyliertes Interferon-α (Peg-IFNα) zur Verfügung, welches das Immunsystem darin unterstützen soll, das Virus erfolgreicher zu bekämpfen. In ihrer aktuellen Veröffentlichung „Immune cell responses are not required to induce substantial hepatitis B virus antigen decline during pegylated interferon alpha administration“ hat die Arbeitsgruppe von Prof. Maura Dandri nun neue Ergebnisse zum Wirkmechanismus des Peg-IFNα vorgestellt. Finanziert wurden die Untersuchungen durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des SFB 841 und durch Hoffmann-La Roche. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass Peg-IFNα in der Lage ist, einen deutlichen Rückgang der HBV Antigenmengen zu bewirken – und dies zunächst ohne die Hilfe der eigentlichen Immunabwehr des infizierten Organismus. Offenbar führt die Behandlung menschlicher Leberzellen mit Peg-IFNα mit als erstes dazu, dass die Aktivität des viralen Minichromosoms (covalently closed circular DNA, cccDNA), welches als ständige Matrize zur Herstellung neuer Virus-Antigene dient, deutlich gehemmt wird. Die cccDNA im Zellkern infizierter Leberzellen spielt eine zentrale Rolle im komplexen Replikationszyklus des Erregers, galt lange als therapeutisch kaum beeinflussbar und dafür verantwortlich, dass sich das Hepatitis-B-Virus dauerhaft im Organismus hält. Die vorliegende Studie unterstreicht, welches Potenzial jedoch in Wirkstoffen steckt, welche die cccDNA des Virus destabilisieren oder komplett stilllegen können.

Allweiss L, Volz T, Giersch K, Kah J, Raffa G, Petersen J, Lohse AW, Beninati C, Pollicino T, Urban S, Lütgehetmann M, Dandri M

Proliferation of primary human hepatocytes and prevention of hepatitis B virus reinfection efficiently deplete nuclear cccDNA in vivo
Gut. 2017 Apr 20. pii: gutjnl-2016-312162. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312162. [Epub ahead of print]

Hepatitis C

Bei der Infektion mit Hepatitis Virus des Typ C spielt der Gebrauch von unsauberen Injetionsnadeln eine große Rolle. Eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) führt nur selten zu Symptomen. Bei etwa 20% der Betroffenen heilt sie in den ersten sechs Monaten von selbst aus. Bei etwa 80% jedoch wird die Infektion chronisch und bleibt dann dauerhaft im Körper. Unerkannt kommt es nach zwei bis drei Jahrzehnten bei 15 bis 30% der Betroffenen zu Spätfolgen wie Zirrhose und Leberkrebs. Es gibt keine Impfung gegen den Erreger; durch heutige medikamentöse Therapien mit Kombinationspräparaten ist die Hepatitis C aber oft heilbar.

PD Dr. Julian Constantin Schulze zur Wiesch erklärt die Zielsetzung des Projektes A6 “(Dys)-Regulation der zellulären HCV-spezifischen Immunantwort”:

A6 in 60 SekundenVideoarchiv

Prof. Marcus Altfeld erklärt die Zielsetzung des Projektes A7 “Mechanismen der NK-Zell-vermittelten Kontrolle der HCV-Infektion”:

A7 in 60 SekundenVideoarchiv

Wissenschaftler der Arbeitsgruppe beschreiben in einer aktuellen Publikation, wie der Hepatitis C-Erreger HCV möglicherweise der angeborenen Abwehr des menschlichen Immunsystems entkommt. Sie konnten ein Eiweiß aus dem Kern des HCV identifizieren, welches – von der infizierten Zelle an der Oberfläche präsentiert – natürliche Killerzellen nicht aktiviert, sondern deren Wirken deutlich einschränkt. Die Wirtszelle wird somit nicht sofort abgetötet, der Virus kann sich vermehren. In dem nachfolgenden Video erklärt Dr. Sebastian Lunemman, wie die Wissenschaftler dem Virus auf die Spur kamen:

Autor Sebastian Lunemann erklärt die Publikation "Lunemann et al. (2016)"Videoarchiv

Hepatitis D

Circa 20 Millionen Menschen sind weltweit chronisch mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) infiziert. Dabei sind solche Patienten bereit chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert. Die HDV-Infektion zeigt den schwersten klinischen Verlauf aller chronischen viralen Hepatitiden. Da geeignete HDV-Infektionsmodelle fehlen, ist bisher wenig über die Pathogenese einer HDV-Infektion bekannt. Verhindern kann man diese Infektion ebenfalls mit einer Impfung verhindern. Eine Impfung gegen den Hepatitis-B-Virus ist ebenfalls gegen den Hepatitis-D-Virus wirksam.

Dr. Marc Lütgehetmann erklärt die Zielsetzung des Projektes A8 “Hepatitis-D-Virus-induzierte Pathogenese und Interaktion mit dem angeborenen Immunsystem”:

A8 in 60 SecondsVideoarchiv

Hepatitis D-Viren galten bislang als nicht lebensfähig, wenn nicht gleichzeitig eine Infektion mit Hepatitis B vorlag. Wissenschaftler um Prof. Maura Dandri und Dr. Marc Lütgehetmann wiesen erstmals nach, dass das Hepatitis D-Virus in menschlichen Leberzellen wochenlang alleine überleben kann. Ihre Erkenntnisse können erklären, warum chronisch mit dem Hepatitis B- und D-Virus infizierte Patienten häufig mit Rückfällen zu kämpfen haben. Dr. Marc Lütgehetmann gibt im nachfolgenden Video Einblick in die Studie:

Autor Marc Lütgehetmann erklärt die Publikation "Giersch et al. (2014)"Videoarchiv

Die Wissenschaftler konnten zudem zeigen, dass die Antwort des angeborenen Immunsystems sehr unterschiedlich ausfällt, je nachdem, ob die Zellen alleinig mit HBV oder gleichzeitig mit HBV/HDV infiziert sind. Während das Hepatitis-B-Virus allein offenbar eher in der Lage ist, fast unerkannt zu bleiben und sich der Immunabwehr zu entziehen, aktiviert das Hepatitis-D-Virus eine Vielzahl an Genen, die das Immunsystem alarmieren. Unter anderem werden Zytokine, die Entzündungs- und Vernarbungsprozesse fördern, vermehrt freigesetzt. Bei einer Ko-Infektion mit beiden Erregern nimmt also die Konzentration vieler Botenstoffe, die das betroffene Gewebe in einen antiviralen Zustand der erhöhten Abwehr versetzen, deutlich zu. Mit diesen Beobachtungen liefern die Wissenschaftler zum ersten Mal einen Erklärungsansatz, warum das Risiko schwerer Krankheitsverläufe mit fortgeschrittener Zirrhose bei einer HDV Infektion deutlich erhöht ist.

Giersch K, Allweiss L, Volz T, Helbig M, Bierwolf J, Lohse AW, Pollok JM, Petersen J, Dandri M, Lütgehetmann M

Hepatitis Delta co-infection in humanized mice leads to pronounced induction of innate immune responses in comparison to HBV mono-infection
J Hepatol. 2015 Aug;63(2):346-53. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.011. Epub 2015 Mar 17.

Hepatitis E

Hepatitis-E-Viren kommen vor allem in rohem Schweinefleisch als auch Wildfleisch vor. Auch durch den Kontakt mit infizieren Blutpräparaten kann der Virus des Typ E übertragen werden. Infektionen mit dem Hepatitis E Virus (HEV) verlaufen in Deutschland meist von den Symptomen her unauffällig. Doch Komplikationen sind möglich: So verursacht das Virus bei transplantierten Patienten mit geschwächtem Immunsystem nicht selten chronische Verläufe, die unbehandelt zu einem Leberversagen und zum Tode führen können. Einen Impfstoff oder offiziell zugelassene Therapien gegen diese in Europa vorkommende Hepatitis E-Virusvariante gibt es derzeit nicht, auch weil der Forschung geeignete Untersuchungsmodelle nicht zur Verfügung stehen.

Mit einem neu etablierten humanisierten Mausmodell hoffen SFB 841 Wissenschaftler um Prof. Maura Dandri und Dr. Marc Lütgehetmann nun, die Infektionswege und Verbreitungsmechanismen des HEV besser verstehen sowie neue antivirale Wirkstoffe testen zu können. So ist das Medikament Ribavirin offiziell nicht für die Behandlung von Hepatitis E zugelassen, zeigt in der Praxis aber sehr gute Erfolge. Doch gibt es Wirkstoffe, die besser verträglich sind? Und wie kann jenen Patienten geholfen werden, denen zurzeit kein Therapieansatz offen steht, da sie auf Ribavirin überhaupt nicht reagieren?

Hepatitis E galt hierzulande bis vor kurzem als eine Infektionskrankheit, die vornehmlich Reisende aus Asien und Afrika einschleppten. Doch offenbar ist das Virus schon lange auch in Mitteleuropa heimisch. Kontaminiertes Wild- und Schweinefleisch soll den Erreger in vielen Fällen übertragen haben. Durch eine verbesserte Diagnostik und höhere Sensibilität der Ärzte wird das Virus auch in Deutschland seit wenigen Jahren vermehrt nachgewiesen: Nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes hatte jeder sechste Bundesbürger bereits Kontakt mit dem Erreger. Eine besondere Herausforderung für Forschung, Diagnostik und Therapie von HEV ist, dass der Erreger weltweit in unterschiedlichen Hepatitis E-Virusvarianten vorliegt, die im Krankheitsverlauf und Verbreitungswegen stark voneinander abweichen. So zeigen auch erste vergleichende Ergebnisse aus der vorliegenden Studie, dass bei einer Infektion mit dem HEV Genotyp 1 (Vorkommen in Entwicklungs- und Schwellenländer Asiens und Afrikas) die Viruskonzentration deutlich schneller ansteigt und höher liegt als beim HEV Genotyp 3 (Vorkommen in Industrieländern). Welche Rolle spielt die Immunantwort des Wirtes beim Angriff des Erregers? Und warum kommt es manchmal zu einem chronischen Verlauf der Krankheit? Mit ihrem Modell haben die Forscher nun das Rüstzeug, sich diesen Fragen zu nähern.

Allweiss L, Gass S, Giersch K, Groth A, Kah J, Volz T, Rapp G, Schöbel A, Lohse AW, Polywka S, Pischke S, Herker E, Dandri M, Lütgehetmann M

Human liver chimeric mice as a new model of chronic hepatitis E virus infection and preclinical drug evaluation
J Hepatol. 2016 May;64(5):1033-40. doi:10.1016/j.jhep.2016.01.011. Epub 2016 Jan 22.

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Dr. Insa Cassens
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