A3 - Regulation der T-Zellantwort im Verlauf von bakteriellen Leberinfektionen

A3_April2014

Leiter:

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Willi Mittrücker
Institut für Immunologie, Diagnostikzentrum
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40 -7410-57922
Fax: +49-40-7410-54243
E-Mail: h.mittruecker@uke.de

Projektbeschreibung

Die Leber ist ein Zielorgan für verschiedene Pathogene. Die Kontrolle dieser Infektionen erfolgt über Mechanismen des angeborenen und erworbenen Immunsystems. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) spielt eine zentrale Rolle bei diesen Kontrollmechanismen: Es unterstützt die angeborene Antwort gegen Pathogene und reguliert die Entstehung der adaptiven Immunantwort.

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online seit 17.07.2014

Die Mechanismen, mit denen IL-6 zur Kontrolle von bakteriellen Leberinfektionen beiträgt, sind nur teilweise verstanden. Weiterhin hat das Zytokin nicht nur schützende Funktionen, IL-6 ist unter anderem auch an der Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen Entzündungsgeschehen beteiligt. Ein detailliertes Verständnis der Funktion von IL-6 ist daher essentiell für die Entwicklung von Strategien, die auf einer Modulation der IL-6-Wirkung basieren.

In der 1. Förderperiode konnten wir zeigen, dass IL-6 an der frühen Kontrolle des Bakteriums Listeria monocytogenes durch das angeborene Immunsystem beteiligt ist. Die Wirkung von IL-6 beruht hierbei auf einer Aktivierung von Zellen über den “klassischen” IL-6-Weg, über die membranständige IL-6-Rezeptor-α-Kette (IL-6Rα). Der Trans-Signalweg über einen löslichen IL-6/IL-6Rα-Komplex scheint nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Im Verlauf der Infektion wird der IL-6Rα außerdem von der Oberfläche verschiedener Zellen abgespalten. Die IL-6-Wirkung kann daher sowohl über die Produktion als auch über die Wahrnehmung durch die Zielzellen reguliert werden.
In der aktuellen Förderperiode soll untersucht werden, welche Zellen im Verlauf der Infektion für die IL-6-Produktion verantwortlich sind und welche Bedeutung die Wahrnehmung von IL 6 durch den klassischen und den Trans-Signalweg auf verschiedene Zellen des Immunsystems hat. Schließlich sollen die für die Abspaltung des IL-6Rα verantwortlichen Proteasen näher charakterisiert und die generelle Funktion dieser Proteasen in der Immunantwort gegen bakterielle Infektionen geklärt werden.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Schneider M, Schumacher V, Lischke T, Lücke K, Meyer-Schwesinger C, Velden J, Koch-Nolte F, Mittrücker HW

CD38 is expressed on inflammatory cells of the intestine and promotes intestinal inflammation
PLoS One. 2015 May 4;10(5):e0126007. doi: 10.1371/journal.pone.0126007. eCollection 2015.

Yan I, Schwarz J, Lücke K, Schumacher N, Schumacher V, Schmidt S, Rabe B, Saftig P, Donners M, Rose-John S, Mittrücker HW, Chalaris A

ADAM17 controls IL-6 signaling by cleavage of the murine IL-6Rα from the cell surface of leukocytes during inflammatory responses
J Leukoc Biol. 2015 Nov 11. pii: jlb.3A0515-207R.[Epub ahead of print]

Wroblewski R, Armaka M, Kondylis V, Pasparakis M, Walczak H, Mittrücker HW, Schramm C, Lohse AW, Kollias G, Ehlken H

Opposing Role of Tumor Necrosis Factor Receptor 1 Signaling in T Cell Mediated Hepatitis and Bacterial Infection In Mice
Hepatology. 2016 Mar 17. doi: 10.1002/hep.28551. [Epub ahead of print]