C1 - Die Rolle von gp130-Trans-Signaling bei Leberregeneration und -krebs: Therapeutische Perspektiven

C1_April 2014

Leiter:

Dr. rer. nat. Dirk Schmidt-Arras
Biochemisches Institut
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Olshausenstr. 40
24098 Kiel
Tel.: +49-431-880-7112
Fax: +49-431-880-5007
E-mail: darras@biochem.uni-kiel.de
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Prof. Dr. rer. nat. Stefan Rose-John
Biochemisches Institut
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Olshausenstr. 40
24098 Kiel
Tel.: +49-431-880-3336
Fax: +49-431-880-5007
E-mail: rosejohn@biochem.uni-kiel.de
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C1_IL-6 trans-signaling
Abbildung 1: Mögliche Beteiligung des IL-6 trans-signalings und der ADAM-Proteasen bei der Entstehung entzündungsbedingter maligner Leberläsionen

Projektbeschreibung

Interleukin-6 (IL-6) bindet auf Zielzellen an einen membranständigen Rezeptor (IL-6R) und die signalgebende Untereinheit gp130/IL-6ST. Der lösliche IL-6R (sIL-6R), der hauptsächlich durch die Metalloprotease ADAM17 über limitierte Proteolyse generiert wird, wirkt zusammen mit IL-6 als Agonist auf Zellen, die lediglich gp130, nicht aber den IL-6R exprimieren. Dieser als ‘Trans-Signaling’ bezeichnete Prozess ist an der Leberregeneration entscheidend beteiligt. Andauernde IL-6-Signale während der Leberentzündung können zur neoplastischen Transformation führen.

Wir gehen davon aus, dass die Qualität hepatischer gp130 Signale bei Entzündung und Krebs verändert ist. Diese Veränderung wird unter anderem durch ein Netzwerk von ADAM-Proteasen gesteuert.

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online seit 09.09.2014

In Arbeiten der 1. Förderperiode konnten wir zeigen, dass onkogene Mutationen in gp130 zu einer erhöhten konformationellen Flexibilität der gp130 Extrazellulärdomäne und einer ligandenunabhängigen Aktivierung führten. Wir stellten zudem fest, dass gp130 Mutanten vermehrt aus intrazellulären Kompartimenten Signale aussenden.

Zukünftig werden wir den molekularen Aktivierungsmechanismus von gp130 studieren und untersuchen, ob durch Liganden stimuliertes gp130 und konstitutiv aktives gp130 sich in der intrazellulären Signaltransduktion unterscheidet. Wir werden ebenfalls untersuchen, welche physiologischen Konsequenzen eine persistierenden gp130 Aktivierung in verschiedenen Zelltypen der Leber hat.

In vorausgehenden Arbeiten haben wir festgestellt, dass ADAM-Proteasen in Zellen des Tumorstromas und der Metastasen-Nische Signale generieren, die ein Tumorwachstum begünstigen. In der kommenden Förderperiode werden wir untersuchen, inwiefern ADAM-Proteasen an der Entstehung maligner Leberläsionen beteiligt sind und ob sich dies therapeutisch ausnutzen lässt.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Bergmann J, Müller M, Baumann N, Reichert M, Heneweer C, Bolik J, Lücke K, Gruber S, Carambia A, Boretius S, Leuschner I, Becker T, Rabe B, Herkel J, Wunderlich FT, Mittrücker HW, Rose-John S, Schmidt-Arras D

IL-6 trans-signaling is essential for the development of hepatocellular carcinoma in mice

Hepatology. 2016 Oct 22. doi: 10.1002/hep.28874. [Epub ahead of print]

Müller M, Wetzel S, Köhn-Gaone J, Chalupsky K, Lüllmann-Rauch R, Barikbin R, Bergmann J, Wöhner B, Zbodakova O, Leuschner I, Martin G, Tiegs G, Rose-John S, Sedlacek R, Tirnitz-Parker JE, Saftig P, Schmidt-Arras D

A disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10) is a central regulator of murine liver tissue homeostasis
Oncotarget. 2016 Apr 5;7(14):17431-41. doi: 10.18632/oncotarget.7836.

Schmidt-Arras D, Rose-John S

IL-6 pathway in the liver: from physiopathology to therapy
J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1403-15. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.004. Epub 2016 Feb 8.

Yan I, Schwarz J, Lücke K, Schumacher N, Schumacher V, Schmidt S, Rabe B, Saftig P, Donners M, Rose-John S, Mittrücker HW, Chalaris A

ADAM17 controls IL-6 signaling by cleavage of the murine IL-6Rα from the cell surface of leukocytes during inflammatory responses
J Leukoc Biol. 2016 May;99(5):749-60. doi: 10.1189/jlb.3A0515-207R. Epub 2015 Nov 11.