A3 - Regulation antibakterieller Immunantworten in der Leber

A03 Mittrücker Foto FP3

Leiter:

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Willi Mittrücker
Institut für Immunologie, Diagnostikzentrum
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40 -7410-57922
Fax: +49-40-7410-54243
E-Mail: h.mittruecker@uke.de

Projektbeschreibung

Die Leber ist ein Zielorgan für verschiedene Pathogene. Eine bakterielle Infektion führt zur Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten in die Leber. Für die Kontrolle intrazellulärer Bakterien sind insbesondere inflammatorische Monozyten wichtig. Diese reifen zu Makrophagen, welche die Vermehrung der Bakterien begrenzen. Neben Makrophagen mit einer anti-bakteriellen Funktion gibt es aber auch Makrophagen, die die Regeneration des Gewebes unterstützen und die als alternativ aktivierte Makrophagen bezeichnet werden. Die Mechanismen der Differenzierungen von Monozyten zu den verschiedenen Makrophagen-Populationen sind nur unzureichend bekannt.
Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) unterstützt die Bekämpfung von Pathogenen und reguliert die Entstehung von adaptiven Immunantworten. Aus der vorangegangenen Förderperiode gibt es Hinweise, dass das Zytokin IL-6 auch an der Reifung von Monozyten zu alternativ aktivierten Makrophagen beteiligt ist. In der aktuellen Förderperiode soll daher untersucht werden wie IL-6 diese Reifung von alternativ aktivierten Makrophagen reguliert und wie dieser Prozess zur Regeneration der Leber nach einer Infektion beiträgt.

Durch die Abspaltung von Oberflächenproteinen sind Proteasen in der Lage die Interaktion von Zellen mit Zytokinen und mit anderen Zellen zu regulieren. T-Lymphozyten exprimieren die Proteasen ADAM10 und ADAM17 und für verschiedene Substrate dieser Proteasen, u.a. die Rezeptoren von IL-6 und TNF-α, wurde eine Funktion für T-Lymphozyten beschrieben. In der aktuellen Förderperiode soll deshalb die Rolle von ADAM10 und ADAM17 in der Reifung und Funktion von T-Zellen charakterisiert werden.

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online seit 17.07.2014

Die Mechanismen, mit denen IL-6 zur Kontrolle von bakteriellen Leberinfektionen beiträgt, sind nur teilweise verstanden. Weiterhin hat das Zytokin nicht nur schützende Funktionen, IL-6 ist unter anderem auch an der Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen Entzündungsgeschehen beteiligt. Ein detailliertes Verständnis der Funktion von IL-6 ist daher essentiell für die Entwicklung von Strategien, die auf einer Modulation der IL-6-Wirkung basieren.

In der 1. Förderperiode konnten wir zeigen, dass IL-6 an der frühen Kontrolle des Bakteriums Listeria monocytogenes durch das angeborene Immunsystem beteiligt ist. Die Wirkung von IL-6 beruht hierbei auf einer Aktivierung von Zellen über den “klassischen” IL-6-Weg, über die membranständige IL-6-Rezeptor-α-Kette (IL-6Rα). Der Trans-Signalweg über einen löslichen IL-6/IL-6Rα-Komplex scheint nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Im Verlauf der Infektion wird der IL-6Rα außerdem von der Oberfläche verschiedener Zellen abgespalten. Die IL-6-Wirkung kann daher sowohl über die Produktion als auch über die Wahrnehmung durch die Zielzellen reguliert werden.
In der aktuellen Förderperiode soll untersucht werden, welche Zellen im Verlauf der Infektion für die IL-6-Produktion verantwortlich sind und welche Bedeutung die Wahrnehmung von IL 6 durch den klassischen und den Trans-Signalweg auf verschiedene Zellen des Immunsystems hat. Schließlich sollen die für die Abspaltung des IL-6Rα verantwortlichen Proteasen näher charakterisiert und die generelle Funktion dieser Proteasen in der Immunantwort gegen bakterielle Infektionen geklärt werden.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Lücke K, Yan I, Krohn S, Volmari A, Klinge S, Schmid J, Schumacher V, Steinmetz OM, Rose-John S, Mittrücker HW.

Control of Listeria monocytogenes infection requires classical IL-6 signaling in myeloid cells.
PLoS One. 2018 Aug 31;13(8):e0203395. doi: 10.1371/journal.pone.0203395. eCollection 2018.

Rissiek B, Lukowiak M, Raczkowski F, Magnus T, Mittrücker HW, Koch-Nolte F.

In Vivo Blockade of Murine ARTC2.2 During Cell Preparation Preserves the Vitality and Function of Liver Tissue-Resident Memory T Cells.
Front Immunol. 2018 Jul 9;9:1580. doi: 10.3389/fimmu.2018.01580. eCollection 2018.

Dixit A, Bottek J, Beerlage AL, Schuettpelz J, Thiebes S, Brenzel A, Garbers C, Rose-John S, Mittrücker HW, Squire A, Engel DR.

Frontline Science:Proliferation of Ly6C(+) monocytes during urinary tract infections is regulated by IL-6 trans-signaling.
J Leukoc Biol. 2018 Jan;103(1):13-22. doi: 10.1189/jlb.3HI0517-198R. Epub 2017 Dec 28.

Link MA, Lücke K, Schmid J, Schumacher V, Eden T, Rose-John S, Mittrücker HW.

The role of ADAM17 in the T-cell response against bacterial pathogens.
PLoS One. 2017 Sep 6;12(9):e0184320. doi: 10.1371/journal.pone.0184320. eCollection 2017.

Bergmann J, Müller M, Baumann N, Reichert M, Heneweer C, Bolik J, Lücke K, Gruber S, Carambia A, Boretius S, Leuschner I, Becker T, Rabe B, Herkel J, Wunderlich FT, Mittrücker HW, Rose-John S, Schmidt-Arras D

IL-6 trans-signaling is essential for the development of hepatocellular carcinoma in mice
Hepatology. 2017 Jan;65(1):89-103. doi: 10.1002/hep.28874. Epub 2016 Nov 22.

Noll J, Helk E, Fehling H, Bernin H, Marggraff C, Jacobs T, Huber S, Pelczar P, Ernst T, Ittrich H, Otto B, Mittrücker HW, Hölscher C, Tacke F, Bruchhaus I, Tannich E, Lotter H

IL-23 promotes immunopathology and prevents IL-13-dependent tissue repair associated with Ly6C(lo) monocytes in Entamoeba histolytica-induced liver damage
J Hepatol. 2016 May;64(5):1147-57. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.013. Epub 2016 Jan 22.

Wroblewski R, Armaka M, Kondylis V, Pasparakis M, Walczak H, Mittrücker HW, Schramm C, Lohse AW, Kollias G, Ehlken H

Opposing Role of Tumor Necrosis Factor Receptor 1 Signaling in T Cell Mediated Hepatitis and Bacterial Infection In Mice
Hepatology. 2016 Mar 17. doi: 10.1002/hep.28551. [Epub ahead of print]