B1 - Regulation immun-vermittelter Leberschädigung

B01_Tiegs_Horst_FP3

Leiterinnen:

Prof. Dr. rer. nat. Gisa Tiegs
Forschungsabteilung für Experimentelle Immunologie und Hepatologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-58731
Fax: +49-40-7410-57150
E-Mail: g.tiegs@uke.de

PD Dr. rer. nat. Andrea Kristina Horst
Institut für Experimentelle Immunologie und Hepatologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-56374
Fax: +49-40-7410-57150
E-Mail: ahorst@uke.de

Weitere teilnehmende Mitarbeiter:

Elena Tasika – MTA
Dr. Birgit Schiller – PostDoc
Mareike Kellerer – PhD student

Projektbeschreibung

Die tolerogenen Eigenschaften der Leber stehen vor dem Hintergrund der kontinuierlichen Exposition dieses Organs gegenüber bakteriellen Antigenen und Nahrungsantigenen. Die Immuntoleranz in der Leber scheint daher vom Darmmikrobiom und mikrobiellen Stoffwechselprodukten abhängig zu sein, das je nach Zusammensetzung immunregulatorische T Zellen (Tregs) induzieren kann. Tregs werden durch IL-2-induzierbare Signalwege gesteuert. Immuncheckpoint-Regulatoren wie CEACAM1 tragen zu dieser Signalgebung bei. Die entzündungsdämpfenden Eigenschaften der Tregs werden dabei u.a. durch anti-entzündliche Zytokine wie IL-10 vermittelt.

Entzündliche und autoimmune Lebererkrankungen entstehen durch fehlerhafte Immunregulation und Toleranzverlust. Toleranzverlust wird u.a. durch ein Ungleichgewicht zwischen entzündlichen und regulatorischen T Zellen ausgelöst. Die Kenntnis der Beeinflussung der Immunregulation durch neue Immuncheckpoint-Regulatoren, die in zellmembranständiger oder gelöster Form vorkommen können, oder Komponenten des Mikrobioms erlaubt Rückschlüsse auf deren Mechanismen sowie mögliche Therapieoptionen.

B01 in 60 SekundenVideoarchiv

online seit 30.09.2018
Abbildung 1: Rolle von CECAM1 und IL-10 für die Mikrobiomzusammensetzung und die hepatische Immunregulation

Dieses Projekt befasst sich mit Immunregulation und Toleranzinduktion als Antwort auf eine Leberentzündung. In der ersten Förderperiode konnten wir in einem Mausmodell einer CD4+ T-Zell-vermittelten Leberschädigung, die durch Concanavalin A (ConA) induziert wird, zeigen, dass innerhalb eines bestimmten Zeitraums Toleranz gegenüber ConA-Reexposition entsteht, die durch CXCR3+Tbet+IL-10+ regulatorische T-Zellen (Tregs) vermittelt wird. Hepatozyten, als eine der nicht-professionellen antigen-päsentierenden Zellpopulation der Leber, scheinen durch Aktivierung negativer Signalwege während der T-Zell-Aktivierung an der Generierung IL-10 produzierenden Tregs beteiligt zu sein.

Dieses Projekt befasst sich mit Immunregulation und Toleranzinduktion als Antwort auf eine Leberentzündung. In den ersten Förderperioden konnten wir in einem Mausmodell einer CD4+ T-Zell-vermittelten Leberschädigung, die durch Concanavalin A (ConA) induziert wird, zeigen, dass innerhalb eines bestimmten Zeitraums Toleranz gegenüber ConA-Re-exposition entsteht, die durch IL-10 produzierende CXCR3+Tbet+ regulatorische T-Zellen (Tregs) vermittelt wird. Hepatozyten sowie leberständige Endothelzellen (LSEC), als nicht-professionellen antigen-präsentierenden Zellpopulation der Leber, scheinen durch Aktivierung negativer Signalwege während der T-Zell-Aktivierung an der Generierung IL-10 produzierenden Tregs beteiligt zu sein. In der aktuellen Förderperiode wollen wir die Bedeutung des Mikrobioms für die Induktion von IL-10-produzierenden Tregs in der Leber untersuchen. Es sollen kommensale mikrobielle Faktoren identifiziert werden, welche für die Leberentzündung und Toleranzinduktion von Bedeutung sind. Dazu gehören u.a. bakterielle Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren. Darüber hinaus soll die Rolle des mikrobiellen Rezeptors und Immuncheckpoint-Regulators CEACAM1 in membrangebundener und löslicher Form bei der T-Zellaktivierung und Antigenpräsentation durch leberständige, nicht-professionelle antigen-präsentierende Zellpopulationen untersucht werden. Aktuelle Arbeiten von uns zeigen, dass CEACAM1 die Signalgebung über den IL-2-Rezeptor stimuliert und maßgeblich an der Bildung regulatorischer T Zellen in der Leber beteiligt ist (Hepatology, 2018).

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Horst AK, Wegscheid C, Schaefers C, Schiller B, Neumann K, Lunemann S, Langeneckert AE, Oldhafer KJ, Weiler-Normann C, Lang KS, Singer BB, Altfeld M, Diehl L, Tiegs G.

Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1controls IL-2-dependent regulatory T-cell induction in immune-mediated hepatitis in mice.
Hepatology. 2018 Jan 29. doi: 10.1002/hep.29812. [Epub ahead of print]

Neumann K, Karimi K, Meiners J, Voetlause R, Steinmann S, Dammermann W, Lüth S, Asghari F, Wegscheid C, Horst AK, Tiegs G

A Proinflammatory Role of Type 2 Innate Lymphoid Cells in Murine Immune-Mediated Hepatitis
J Immunol. 2017 Jan 1;198(1):128-137.

Horst AK, Neumann K, Diehl L, Tiegs G

Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen-presenting cells and regulatory immune cells
Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):277-92. doi: 10.1038/cmi.2015.112. Epub 2016 Apr 4. Review