B2 Toleranzentstehung und -durchbrechung in der Leber

B02_Herkel_Lohse_FP3

Leiter:

Prof. Dr. rer. nat. Johannes Herkel
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-59736
Fax: +49-40-7410-58014
E-Mail: jherkel@uke.de

Prof. Dr. med. Ansgar W. Lohse
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-53910
Fax: +49-40-7410-58531
E-Mail: sekretariatlohse@uke.de

Weitere Beteiligte Mitarbeiter/innen
Marko Hilken – MTA
Dr. Max Petri– PostDoc
Daria Krzikalla– PhD student

Projektbeschreibung

Die Leber hat eine sehr ausgeprägte Fähigkeit zur Unterdrückung von Entzündung und zur Induktion von Immuntoleranz. Die Leber kann jedoch auch das Ziel von Autoimmunerkrankungen sein, bei denen das Immunsystem die Leber angreift. Bislang ist weitgehend unverstanden, wie und weshalb Autoimmunreaktionen in dieser toleranzauslösenden Umgebung entstehen.

Wir glauben, dass die entscheidende Weichenstellung für die Entstehung von Toleranz bzw. Autoimmunität durch die Art der Präsentation von Autoantigenen durch unterschiedliche Zelltypen erfolgt.

In diesem Projekt untersuchen wir die unterschiedlichen Auswirkungen einer Aktivierung autoreaktiver Lymphozyten durch verschiedene Leber-residente und Leber-infiltrierende Antigen-präsentierende Zellen auf hepatische Toleranz und Autoimmunität. Durch das Verständnis der dabei wirkenden Mechanismen wollen wir neue Behandlungsansätze für Autoimmunerkrankungen entwickeln.

B2 in 60 SekundenVideoarchiv

online seit 28.11.2012

Unsere Arbeiten aus der 1. Förderperiode zeigen, dass ein wesentlicher Mechanismus der hepatischen Immuntoleranz die Generierung regulatorischer T Zellen (Tregs) durch sinusoidale Endothelzellen der Leber (LSECs) ist. Ein selektiver Transport von Autoantigen-Peptiden zu LSECs in vivo mit Hilfe von hierfür entwickelten Nanopartikeln ermöglichte, spezifische Tregs zu erzeugen und damit extrahepatische Autoimmunerkrankungen hochwirksam zu behandeln.

Zukünftig soll untersucht werden, welche Faktoren diese außergewöhnliche Wirksamkeit der Nanopartikel-Therapie begründen. Auch wollen wir verstehen, welche molekularen Schalter den Übergang von Toleranz zu Entzündung der Leber einleiten und wie dies therapeutisch genutzt werden könnte.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Lohse AW, Herkel J, Weiler-Normann C

Can Understanding the Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis Lead to Rational Therapy?
Dig Dis. 2017;35(4):367-370. doi: 10.1159/000456588. Epub 2017 May 3.

Kozik JH, Trautmann T, Carambia A, Preti M, Lütgehetmann M, Krech T, Wiegard C, Heeren J, Herkel J

Attenuated viral hepatitis in Trem1-/- mice is associated with reduced inflammatory activity of neutrophils
Sci Rep. 2016 Jun 22;6:28556. doi: 10.1038/srep28556.

Carambia A, Freund B, Schwinge D, Bruns OT, Salmen SC, Ittrich H, Reimer R, Heine M, Huber S, Waurisch C, Eychmüller A, Wraith DC, Korn T, Nielsen P, Weller H, Schramm C, Lüth S, Lohse AW, Heeren J, Herkel J

Nanoparticle-based autoantigen delivery to Treg-inducing liver sinusoidal endothelial cells enables control of autoimmunity in mice
J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1349-56. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.006. Epub 2015 Jan 21.

Herkel J.

Regulatory T Cells in Hepatic Immune Tolerance and Autoimmune Liver Diseases
Dig Dis. 2015;33 Suppl 2:70-4. doi: 10.1159/000440750. Epub 2015 Dec 7.