B6 Bedeutung anti-entzündlicher Gallensäuren für die Entstehung und Progression der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

B06_Heeren_FP3

Leiter:

Prof. Dr. rer. nat. Jörg Heeren
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-54745
Fax: +49-40-7410-54592
E-Mail: heeren@uke.uni-hamburg.de

Weitere beteiligte Mitarbeiterinnen:
Dr. rer. nat. Ludger Scheja – PostDoc
Dr. rer. nat. Klaus Tödter – PostDoc
Sandra Ehret – TA

Projektbeschreibung

Übergewichts-assoziierte Insulinresistenz und hepatische Lipidakkumulation als Folge von Inaktivität und hoher Kalorienaufnahme sind mit der Entwicklung von NASH assoziiert. Bei der Untersuchung des therapeutischen Potenzials durch die Aktivierung des Energie-verbrauchenden braunen Fettgewebes (BAT) haben wir eine ausgeprägte Hochregulierung der Cholesterinverarbeitung und Umwandlung in Gallensäuren über den alternativen Gallensäuresyntheseweg beobachtet. Diese Prozesse wurden von einer reduzierten Steatose und Leberentzündung begleitet. In der aktuellen Förderperiode wollen wir untersuchen, ob erhöhter Energieaufwand das Fortschreiten von NASH durch entzündungshemmende Eigenschaften von Gallensäuren, die über den alternativen Syntheseweg generiert werden, beeinflusst. Mechanistisch wollen wir klären, ob diese Effekte entweder direkt auf eine entzündungshemmende Signaltransduktion durch den Rezeptor TGR5, und / oder indirekt auf bioaktive Metaboliten, die von einem veränderten Darmmikrobiom freigesetzt werden, zurückzuführen sind.

B6 in 60 SekundenVideoarchiv

online seit 21.09.2012
B6_Lipidspeicherung in Zellen
Abbildung 1: Die übermäßige Speicherung von Lipiden (gelb) kann in Leberzellen entzündliche Veränderungen verursachen.

In der ersten Förderperiode konnten wir die zentrale Bedeutung von bestimmten Lipidspezies als metabolische Prädiktoren für die Entstehung der NASH in Mausmodellen und beim Menschen aufzeigen. Bei diesen Untersuchungen wurde TREM2 – ein Modulator des toll-like receptor Signalweges – als neues Zielmolekül für die Regulation akuter und chronischer Entzündungen in der Leber identifiziert. In Kooperation mit verschiedenen Arbeitsgruppen des SFB soll in der nächsten Förderperiode die Funktion und Regulation von TREM2 für die Entstehung und Progression von NASH als auch viral- und autoimmunbedingten Lebererkrankungen untersucht werden.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Worthmann A, John C, Rühlemann MC, Baguhl M, Heinsen FA, Schaltenberg N, Heine M, Schlein C, Evangelakos I, Mineo C, Fischer M, Dandri M, Kremoser C, Scheja L,Franke A, Shaul PW, Heeren J.

Cold-induced conversion of cholesterol to bile acids in mice shapes the gut microbiome and promotes adaptive thermogenesis.
Nat Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1038/nm.4357. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28604703.

Bartelt A, John C, Schaltenberg N, Berbée JFP, Worthmann A, Cherradi ML, Schlein C, Piepenburg J, Boon MR, Rinninger F, Heine M, Toedter K, Niemeier A, Nilsson SK, Fischer M, Wijers SL, van Marken Lichtenbelt W, Scheja L, Rensen PCN, Heeren J

Thermogenic adipocytes promote HDL turnover and reverse cholesterol transport
Nat Commun. 2017 Apr 19;8:15010. doi: 10.1038/ncomms15010.

Jung CS, Heine M, Freund B, Reimer R, Koziolek EJ, Kaul MG, Kording F, Schumacher U, Weller H, Nielsen P, Adam G, Heeren J, Ittrich H

Quantitative Activity Measurements of Brown Adipose Tissue at 7 T Magnetic Resonance Imaging After Application of Triglyceride-Rich Lipoprotein 59Fe-Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle: Intravenous Versus Intraperitoneal Approach
Invest Radiol. 2016 Mar;51(3):194-202. doi: 10.1097/RLI.0000000000000235.

Scheja L, Heeren J

Metabolic interplay between white, beige, brown adipocytes and the liver
J Hepatol. 2016 Jan 30. pii: S0168-8278(16)00061-1. doi:10.1016/j.jhep.2016.01.025. [Epub ahead of print] Review.

Die Autoren Anna Worthmann und Jörg Heeren erklären Ihre Publikation in Nature Medicine:

Frieren hilft gegen überschüssiges CholesterinVideoarchiv

online seit 12.06.2017