Leberforschung aktuell: RORA-Agonist vermindert Fortschreiten der Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung durch Hochregulierung der microRNA 122

Effektive Therapieansätze für die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NASH), werden dringend benötigt. Ca. 5 % der erwachsenen Bevölkerung in Industrieländern leiden unter NASH, ohne dass es eine wirklich wirksame Behandlungsmöglichkeit gibt. Patienten, die unter einer Fettlebererkrankung leiden, können später Leberkrebs entwickeln.

Nun konnte Prof. Eithan Galun, Wissenschaftler im SFB 841 (Teilprojekt C03), zusammen mit zahlreichen internationalen Wissenschaftlern im Tiermodell zeigen, dass eine als Agonist des sogenannten „Retinoic acid receptor related orphan receptor“ (RORA) wirkende molekulare Substanz namens R-2982 einen vielversprechenden und damit weiter im Menschen zu verfolgenden Ansatz zur Therapie der Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen bietet.
Im Fokus der in Kürze in dem wissenschaftlichen Journal „Gastroenterology“ erscheinenden Veröffentlichung steht die Identifizierung einer Verbindung, die über die Verstärkung des Retinoic acid receptor related orphan receptor α (RORA) die Expression der hepatischen microRNA (miR-122) erhöht und damit die Lipotoxizität bei NASH reduziert.

Bereits in einer früheren Studie (Chai et al. Gastroenterology 2017) haben die Autoren zeigen können, dass die Micro-RNA miR-122 durch RORA reguliert und kontrolliert wird. Wegen der entscheidenden Rolle, die miR-122 im hepatischen Fettstoffwechsel spielt, zielen die Autoren auf die transkriptionale Regulation der miRNA mittels kleiner Moleküle, die die RORA-Aktivität beeinflussen. Dazu durchsuchen die Autoren in einem virtuellen Ansatz eine entsprechende Bibliothek chemischer Substanzen und wählten 10 potentielle Kandidaten für ihre zellbiologischen Experimente aus. Für weitere funktionelle Untersuchung und Validierung in vivo in zwei Mausmodellen, die unter einer Hochfett- bzw. einer Hochcholesterol-Diät eine Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung/NASH entwickeln, wurde die Verbindung RS-2982 verwendet, da diese die bisher besten Ergebnisse in den Vorversuchen zeigte.

Tatsächlich gelang es den Autoren, die Funktionalität von RS-2982 als RORA-Agonisten zu zeigen. Sowohl in Zelllinien wie auch in den Mauslebern konnte die Leber-Lipotoxizität vermindert, eine Steifheit der Leber (Leberfibrose) verminderte bzw. verhindert, Leberentzündungen vermindert, eine Insulin-Resistenz verringert und so das Körpergewicht der Mäuse reduziert werden. Aufgrund dieser Datenlage folgern die Autoren, dass Agonisten des RORA, wie RS-2982, sich zur Behandlung von NASH eignen könnten.

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