Systemimmunologie: Dynamiken über zelluläre Skalen und Gewebegrenzen hinaus

Leiter:

Lorenz Adlung, Ph.D.
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-20982
E-Mail: l.adlung@uke.de

Projektbeschreibung

Entzündungsreaktionen und Gewebewiederherstellung sind engmaschig verknüpfte Prozesse, denen ein komplexes regulatorisches Netzwerk zellulärer und molekularer Signaturen unterliegt. Der phasenweise Übergang zwischen diesen Zuständen (Entzündung versus Regeneration) basiert auf dynamischen Veränderungen von Zellfunktionen und -interaktionen in Raum und Zeit.
Diese Veränderungen zu untersuchen, kann zur Entdeckung von Mechanismen führen, die gesundes Gewebe schützen und Krankheiten entgegenwirken. Ein zielgerichteter Eingriff in diese Prozesse wird wahrscheinlich personalisierte Vorsorge und Behandlung bei verschiedenen Krankheitsbildern ermöglichen: von Auto-immun-Erkrankungen bis hin zur Tumorbildung und Krebsentstehung.

Eine große Herausforderung im klinischen Alltag ist der begrenzte Zugang zu humanem Material von Biopsien; vor allem zeitlich aufgelöst, bspw. vor und während der Behandlung. Das Fehlen solcher Daten erschwert unser Verständnis nachhaltiger physiologischer Prozesse und der Krankheitsentstehung.
Wir wollen diese Einschränkungen überwinden mittels eines systembiologischen Ansatzes, der sich moderner experimenteller Technologien und computergestützter Verfahren bedient. Hochdurchsatz-Methoden auf molekularer und zellulärer Ebene werden dabei komplementiert von zielgerichteten Messungen, um Vorhersagen treffen und Validierungsexperimente durchführen zu können. Das ultimative Ziel dieses Ansatzes ist es, Behandlungsmöglichkeiten aufzuzeigen und klinische Prozesse zu verbessern.

Wir wollen die Leber als ein Musterbeispiel heranziehen, um die Balance zwischen Entzündungsreaktionen und Geweberegeneration zu untersuchen. Im Kontext der Autoimmun-Hepatitis, einer entzündlichen Lebererkrankung, möchten wir herausfinden, bis zu welchem Grad die Immunzellen im Blut darüber Aufschluss liefern können, was in der entzündeten Leber vor sich geht. Denn Blut kann während des Krankheits- und Behandlungsverlaufs immer wieder abgenommen werden, anders als Leber-Biopsien, die wesentlich schwieriger und seltener zu erhalten sind. Da Entzündungsreaktionen und Geweberegeneration auf grundlegenden Prozessen fußen, können wir diese auch in anderen Organen studieren, um prinzipielle Zusammenhänge zu verstehen. Kürzlich haben wir bspw. Lipid-Assoziierte Makrophagen-Zellen (LAM-Zellen) entdeckt, die im viszeralen Fett vorkommen, die aber auch in der Fettleber zu finden sind (Jaitin*, Adlung* et al., Cell 2019). Unsere Hypothese lautet, dass LAM-Zellen das Potenzial besitzen, Geweberegeneration voranzutreiben und dabei krankhaften Entzündungsreaktionen im Fett und in der Leber entgegenzuwirken.

Generelle Fragen von Interesse:

• Wie bestimmt zelluläre Signalübertragung das Schicksal einer Zelle?
• Was sind Ursachen und Auswirkungen der phänotypischen Plastizität von Immunzellen?
• Wie verknüpft man am besten klinische Metadaten mit Dynamiken von humanen Zellpopulationen und Molekülmengen, um zwischen gesund und krank zu unterscheiden?

Methoden:

• mRNA-Sequenzierung von murinem und humanem Material auf Populations- und Einzelzell-Ebene für Entdeckungen
• Ex-vivo-Kultivierung und biochemische Assays für Validierungsexperimente
• deterministische und statistische Modellierung für computergestützte Vorhersagen

Neuigkeiten:

Das „Adlung-Lab“ startet offiziell zum 01.07.2021.

Auf unserer interdisziplinären Reise suchen wir stets nach motivierten Personen, die uns begleiten wollen. Offene Stellen gibt es hier. Wir setzen uns aktiv für eine offene und tolerante Arbeitsumgebung ein.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Adlung L, Stapor P, Tönsing C, Schmiester L, Schwarzmüller LE, Postawa L, Wang D, Timmer J, Klingmüller U, Hasenauer J, Schilling M.

Cell-to-cell variability in JAK2/STAT5 pathway components and cytoplasmic volumes defines survival threshold in erythroid progenitor cells
Cell Rep. 2021 Aug 10;36(6):109507. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109507.

Tuganbaev T, Mor U, Bashiardes S, Liwinski T, Nobs SP, Leshem A, Dori-Bachash M, Thaiss CA, Pinker EY, Ratiner K, Adlung L, Federici S, Kleimeyer C, Moresi C, Yamada T, Cohen Y, Zhang X, Massalha H, Massasa E, Kuperman Y, Koni PA, Harmelin A, Gao N, Itzkovitz S, Honda K, Shapiro H, Elinav E.

Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis
Cell. 2020 Sep 17;182(6):1441-1459.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.027.

Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, Lundgren P, Bleriot C, Liu Z, Deczkowska A, Keren-Shaul H, David E, Zmora N, Eldar SM, Lubezky N, Shibolet O, Hill DA, Lazar MA, Colonna M, Ginhoux F, Shapiro H, Elinav E, Amit I.

Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner.
Cell. 2019 Jul 25;178(3):686-698.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.054.

Adlung L, Kar S, Wagner MC, She B, Chakraborty S, Bao J, Lattermann S, Boerries M, Busch H, Wuchter P, Ho AD, Timmer J, Schilling M, Höfer T, Klingmüller U.

Protein abundance of AKT and ERK pathway components governs cell type-specific regulation of proliferation.
Mol Syst Biol. 2017 Jan 24;13(1):904. doi: 10.15252/msb.20167258.

Wolf D, Rippa V, Mobarec JC, Sauer P, Adlung L, Kolb P, Bischofs IB.

The quorum-sensing regulator ComA from Bacillus subtilis activates transcription using topologically distinct DNA motifs.
Nucleic Acids Res. 2016 Mar 18;44(5):2160-72. doi: 10.1093/nar/gkv1242.

Raue A, Steiert B, Schelker M, Kreutz C, Maiwald T, Hass H, Vanlier J, Tönsing C, Adlung L, Engesser R, Mader W, Heinemann T, Hasenauer J, Schilling M, Höfer T, Klipp E, Theis F, Klingmüller U, Schöberl B, Timmer J.

Data2Dynamics: a modeling environment tailored to parameter estimation in dynamical systems.
Bioinformatics. 2015 Nov 1;31(21):3558-60. doi: 10.1093/bioinformatics/btv405.

Boehm ME, Adlung L, Schilling M, Roth S, Klingmüller U, Lehmann WD.

Identification of isoform-specific dynamics in phosphorylation-dependent STAT5 dimerization by quantitative mass spectrometry and mathematical modeling.
J Proteome Res. 2014 Dec 5;13(12):5685-94. doi: 10.1021/pr5006923.


Beer R, Herbst K, Ignatiadis N, Kats I, Adlung L, Meyer H, Niopek D, Christiansen T, Georgi F, Kurzawa N, Meichsner J, Rabe S, Riedel A, Sachs J, Schessner J, Schmidt F, Walch P, Niopek K, Heinemann T, Eils R, Di Ventura B.

Creating functional engineered variants of the single-module non-ribosomal peptide synthetase IndC by T domain Exchange.
Mol Biosyst. 2014 Jul;10(7):1709-18. doi: 10.1039/c3mb70594c.