B8 - Das Kontaktphasesystem bei Leberentzündungen -- Schnittstelle zwischen Inflammation, angeborener Immunantwort und Gerinnung

B8_April 2014

Leiter:

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Thomas Renné
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: +49-40-7410-52981
E-Mail: t.renne@uke.de

Weitere beteiligte Mitarbeiter:

Dr. rer. nat. Reiner Mailer – Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat. Hartmut Schlüter – Gruppenleiter
Dr. med. Verena Kiencke – Ärztin
Maike Voss – BTA
Dr. med. vet. Lorena Hänel – PostDoc
Bastian Plochg – Medizinischer Doktorand

Projektbeschreibung

Kombinationen von Entzündungsreaktionen und Gerinnungsreaktionen bilden das vereinigende Prinzip einer Vielzahl von Infektions-, Immun-, thrombotischen und malignen Lebererkrankungen. Das durch Faktor XII gesteuerte Kontaktsystem und sein Aktivator, das anorganische Polymerpolyphosphat, sind ein Paradigma, um den Zusammenhang zwischen Blutgerinnung und Entzündung in der Leber aufzuklären und um die Patientenversorgung zu verbessern.

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Ein Thrombus an den Oxygenatormembranen einer speziellen Herz-Lungenmaschine
Abbildung 1: Ein Thrombus an den Oxygenatormembranen einer speziellen Herz-Lungenmaschine (Abbildung von Kjell Hultenby, Karolinska Stockholm)

In der ersten Förderperiode haben wir eine Technologie zur Messung von Polyphosphat in menschlichen Proben entwickelt und rekombinante Polyphosphat-Inhibitoren hergestellt. Die Infusion dieser Inhibitoren störte entzündliche und prothrombotische Reaktionen in Mausmodellen.

In unserem Translationsprojekt wollen wir nun die Rolle von Polyphosphat bei entzündlichen, infektiösen und bösartigen Lebererkrankungen analysieren und die Interferenz mit Polyphosphat-Aktivitäten für die Heilung und Therapie testen. Wir werden Mausmodelle mit einem Mangel und einer übermäßigen Polyphosphataktivität analysieren. Transgene Mäuse werden in Modellen der Leberinfektion/-entzündung, der Regeneration und des Krebses eingesetzt. Erkenntnisse aus Tierversuchsmodellen werden systembiologisch mit Patientendaten verglichen. Das Projekt wird einen umfassenden Einblick in den Polyphosphat/Kontaktsystem-Pfad bei Lebererkrankungen geben und möglicherweise neuartige Therapien für Lebererkrankungen identifizieren.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Renné T, Stavrou EX

Roles of Factor XII in Innate Immunity
Front Immunol. 2019 Aug 22;10:2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011. eCollection 2019. Review.

de Maat S, Sanrattana W, Mailer RK, Parr NMJ, Hessing M, Koetsier RM, Meijers JCM, Pasterkamp G, Renné T, Maas C

Design and characterization of α1-antitrypsin variants for treatment of contact system-driven thromboinflammation
Blood. 2019 Nov 7;134(19):1658-1669. doi: 10.1182/blood.2019000481.

Mailer RKW, Hänel L, Allende M, Renné T

Polyphosphate as a Target for Interference With Inflammation and Thrombosis
Front Med (Lausanne). 2019 Apr 12;6:76. doi: 10.3389/fmed.2019.00076. eCollection 2019. Review.

Heestermans M, Salloum-Asfar S, Streef T, Laghmani EH, Salvatori D, Luken BM, Zeerleder SS, Spronk HMH, Korporaal SJ, Kirchhofer D, Wagenaar GTM, Versteeg HH, Reitsma PH, Renné T, van Vlijmen BJM

Mouse venous thrombosis upon silencing of anticoagulants depends on tissue factor and platelets, not FXII or neutrophils
Blood. 2019 May 9;133(19):2090-2099. doi: 10.1182/blood-2018-06-853762. Epub 2019 Mar 21.

Stahl FR, Jung R, Jazbutyte V, Ostermann E, Tödter S, Brixel R, Kemmer A, Halle S, Rose-John S, Messerle M, Arck PC, Brune W, Renné T

Laboratory diagnostics of murine blood for detection of mouse cytomegalovirus (MCMV)-induced Hepatitis
Sci Rep. 2018 Oct 4;8(1):14823. doi: 10.1038/s41598-018-33167-7.

Gustafsson KLR, Renné T, Söderberg-Naucler C, Butler LM

Human cytomegalovirus replication induces endothelial cell interleukin-11
Cytokine. 2018 Nov;111:563-566. doi: 10.1016/j.cyto.2018.05.018. Epub 2018 May 25.

Maas C, Renné T

Coagulation factor XII in thrombosis and Inflammation
Blood. 2018 Apr 26;131(17):1903-1909. doi: 10.1182/blood-2017-04-569111. Epub 2018 Feb 26. Review.

Jiménez-Alcázar M, Limacher A, Panda R, Méan M, Bitterling J, Peine S, Renné T, Beer JH, Aujesky D, Lämmle B, Fuchs TA

Circulating extracellular DNA is an independent predictor of mortality in elderly patients with venous thromboembolism
PLoS One. 2018; 13(2): e0191150. Published online 2018 Feb 23. doi: 10.1371/journal.pone.0191150.

Nickel KF, Long AT, Fuchs TA, Butler LM, Renné T

Factor XII as a Therapeutic Target in Thromboembolic and Inflammatory Diseases
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Jan;37(1):13-20. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308595.

Labberton L, Kenne E, Long AT, Nickel KF, Di Gennaro A, Rigg RA, Hernandez JS,Butler L, Maas C, Stavrou EX, Renné T

Neutralizing blood-borne polyphosphate in vivo provides safe thromboprotection
Nat Commun. 2016 Sep 6;7:12616. doi:10.1038/ncomms12616

Siehe auch folgende Meldung: Vielversprechender Therapieansatz: Blockade des Entzündungsmediators Polyphosphat

Long AT, Kenne E, Jung R, Fuchs TA, Renné T

Contact system revisited: an interface between inflammation, coagulation, and innate immunity
J Thromb Haemost. 2016 Mar;14(3):427-37. doi: 10.1111/jth.13235. Epub 2016 Feb 9. Review.

Worm M, Köhler EC, Panda R, Long A, Butler LM, Stavrou EX, Nickel KF, Fuchs TA, Renné T

The factor XIIa blocking antibody 3F7: a safe anticoagulant with anti-inflammatory activities
Ann Transl Med. 2015 Oct;3(17):247. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07. Review.