C1 - Die Rolle von gp130-Trans-Signaling bei Leberregeneration und -krebs: Therapeutische Perspektiven

C1_April 2014

Leiter:

Dr. rer. nat. Dirk Schmidt-Arras
Biochemisches Institut
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Olshausenstr. 40
24098 Kiel
Tel.: +49-431-880-7112
Fax: +49-431-880-5007
E-mail: darras@biochem.uni-kiel.de
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Prof. Dr. rer. nat. Stefan Rose-John
Biochemisches Institut
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Olshausenstr. 40
24098 Kiel
Tel.: +49-431-880-3336
Fax: +49-431-880-5007
E-mail: rosejohn@biochem.uni-kiel.de
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Weitere teilnehmende Mitarbeiter:

Fabian Naumann – Technischer Assistent
Pit Christoffersen – Technischer Assistent
Julia Bolik, M.Sc.- PhD Studentin

Projektbeschreibung

Interleukin-6 (IL-6) bindet auf Zielzellen an einen membranständigen Rezeptor (IL-6R) und die signalgebende Untereinheit gp130/IL-6ST. Der lösliche IL-6R (sIL-6R), der hauptsächlich über limitierte Proteolyse generiert wird, wirkt zusammen mit IL-6 als Agonist auf Zellen, die lediglich gp130, nicht aber den IL-6R exprimieren. Dieser Prozess wird “IL-6 trans-signaling” genannt.
IL-6 trans-signaling ist wesentlich an Leberregeneration und Hepatokarzinogenese beteiligt. In Leberadenomen auftretende aktivierende gp130 Mutationen erzeugen eine veränderte Signaltransduktion. Welchen IL-6 abhängigen Beitrag bestimmte Zelltypen der Leber zur Pathogenese haben, ist vollkommen unverstanden.

Wir gehen davon aus, dass gp130 Signale in Hepatozyten, Kupffer-Zellen, hepatischen Sternzellen und Endothelzellen einen unterschiedlichen Beitrag zur Physiologie und Pathophysiologie der Lebern liefern.

Um dies zu untersuchen, entwickelten wir ein neuartiges Mausmodell, das es uns erlaubt selektiv und zellautonom gp130 Signale in ausgewählten Zelltypen zu induzieren und somit deren Beitrag zu Entzündungen und Karzinogenese der Leber zu untersuchen. Wir untersuchen zudem die Beteiligung des IL-6 trans-signaling an humanen chronischen Lebererkrankungen wie PBC, PSC und AIH und evaluieren eine therapeutische Hemmung in Mausmodellen dieser Erkrankungen. Mit unseren Arbeiten legen wir den Grundstock für eine zelltypspezifische gp130-gerichtete Therapie in hepatischen Pathologien.

A.Verschiedene Zelltypen der Leber reagieren auf das entzündliche Zytokin Interleukin-6 (IL-6). Dabei kann IL-6 sowohl an einen membrangebundenen IL-6 Rezeptor (IL-6R) als auch einen löslichen sIL-6R binden und in Komplex mit gp130 intrazelluläre Signale auslösen. B. Im artifiziellen Lgp130 Konstrukt ist die Extrazellulärdomäne von gp130 durch einen Leuzin-Zipper ersetzt und damit Lgp130 permanent dimerisiert und aktiv. C. Wir generierten Mäuse mit Cre-induierbarer Lgp130-Expression, die es uns erlauben, gp130-Aktivität in verschiedenen Zelltypen der Leber zu induzieren und den Effekt auf verschiedene pathologische Situationen der Leber zu untersuchen.

C01 in 60 SekundenVideoarchiv

online seit 19.03.2019

In Arbeiten der 1. Förderperiode konnten wir zeigen, dass onkogene Mutationen in gp130 zu einer erhöhten konformationellen Flexibilität der gp130 Extrazellulärdomäne und einer ligandenunabhängigen Aktivierung führten. Wir stellten zudem fest, dass gp130 Mutanten vermehrt aus intrazellulären Kompartimenten Signale aussenden.

Zukünftig werden wir den molekularen Aktivierungsmechanismus von gp130 studieren und untersuchen, ob durch Liganden stimuliertes gp130 und konstitutiv aktives gp130 sich in der intrazellulären Signaltransduktion unterscheidet. Wir werden ebenfalls untersuchen, welche physiologischen Konsequenzen eine persistierenden gp130 Aktivierung in verschiedenen Zelltypen der Leber hat.

In vorausgehenden Arbeiten haben wir festgestellt, dass ADAM-Proteasen in Zellen des Tumorstromas und der Metastasen-Nische Signale generieren, die ein Tumorwachstum begünstigen. In der kommenden Förderperiode werden wir untersuchen, inwiefern ADAM-Proteasen an der Entstehung maligner Leberläsionen beteiligt sind und ob sich dies therapeutisch ausnutzen lässt.

Aktuelles aus der Arbeitsgruppe:

Stahl FR, Jung R, Jazbutyte V, Ostermann E, Tödter S, Brixel R, Kemmer A, Halle S, Rose-John S, Messerle M, Arck PC, Brune W, Renné T.

Laboratory diagnostics of murine blood for detection of mouse cytomegalovirus (MCMV)-induced hepatitis.
Sci Rep. 2018 Oct 4;8(1):14823. doi: 10.1038/s41598-018-33167-7.

Lücke K, Yan I, Krohn S, Volmari A, Klinge S, Schmid J, Schumacher V, Steinmetz OM, Rose-John S, Mittrücker HW.

Control of Listeria monocytogenes infection requires classical IL-6 signaling in myeloid cells.
PLoS One. 2018 Aug 31;13(8):e0203395. doi: 10.1371/journal.pone.0203395. eCollection 2018.

Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S.

Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine.
Nat Rev Drug Discov. 2018 Jun;17(6):395-412. doi: 10.1038/nrd.2018.45. Epub 2018 May 4. Review.

Bender L, Weidmann H, Rose-John S, Renné T, Long AT

Factor XII-Driven Inflammatory Reactions with Implications for Anaphylaxis
Front Immunol. 2017 Sep 15;8:1115. doi: 10.3389/fimmu.2017.01115. eCollection 2017. Review.

Link MA, Lücke K, Schmid J, Schumacher V, Eden T, Rose-John S, Mittrücker HW.

The role of ADAM17 in the T-cell response against bacterial pathogens.
PLoS One. 2017 Sep 6;12(9):e0184320. doi: 10.1371/journal.pone.0184320. eCollection 2017.

Kammoun HL, Allen TL, Henstridge DC, Kraakman MJ, Peijs L, Rose-John S, Febbraio MA

Over-expressing the soluble gp130-Fc does not ameliorate methionine and choline deficient diet-induced non alcoholic steatohepatitis in mice
PLoS One. 2017 Jun 20;12(6):e0179099. doi: 10.1371/Journal.pone.0179099. eCollection 2017.

Heink S, Yogev N, Garbers C, Herwerth M, Aly L, Gasperi C, Husterer V, Croxford AL, Möller-Hackbarth K, Bartsch HS, Sotlar K, Krebs S, Regen T, Blum H, Hemmer B, Misgeld T, Wunderlich TF, Hidalgo J, Oukka M, Rose-John S, Schmidt-Supprian M, Waisman A, Korn T

Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic T(H)17 cells
Nat Immunol. 2017 Jan;18(1):74-85. doi: 10.1038/ni.3632. Epub 2016 Nov 28

Bergmann J, Müller M, Baumann N, Reichert M, Heneweer C, Bolik J, Lücke K, Gruber S, Carambia A, Boretius S, Leuschner I, Becker T, Rabe B, Herkel J, Wunderlich FT, Mittrücker HW, Rose-John S, Schmidt-Arras D

IL-6 trans-signaling is essential for the development of hepatocellular carcinoma in mice

Hepatology. 2016 Oct 22. doi: 10.1002/hep.28874. [Epub ahead of print]

Müller M, Wetzel S, Köhn-Gaone J, Chalupsky K, Lüllmann-Rauch R, Barikbin R, Bergmann J, Wöhner B, Zbodakova O, Leuschner I, Martin G, Tiegs G, Rose-John S, Sedlacek R, Tirnitz-Parker JE, Saftig P, Schmidt-Arras D

A disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10) is a central regulator of murine liver tissue homeostasis
Oncotarget. 2016 Apr 5;7(14):17431-41. doi: 10.18632/oncotarget.7836.

Schmidt-Arras D, Rose-John S

IL-6 pathway in the liver: from physiopathology to therapy
J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1403-15. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.004. Epub 2016 Feb 8.